1453 yılındaki fethinden sonra İstanbul, Osmanlı İmparatorluğu’nun başkenti ilan edilir ve o zamandan itibaren 450 yıl boyunca başkent olarak kalır.
Konstantinopolis’in düşüşünden sonra, Fatih Sultan Mehmet, şehri hemen yeniden canlandırmaya başlar. Osmanlılar, şehri hızla Hristiyanlıktan İslam kültürüne doğru dönüştürür. Kiliseler camilere çevrilir ve şehrin dört bir yanında pek çok yeni cami inşa edilir.
Sultan II. Bayezid döneminde, inşa çalışmaları daha da popüler olur. Yeni camiler, kervansaraylar, hamamlar, okullar, külliyeler ve saraylar inşa edilir. İmparatorluğun baş mimarı Mimar Sinan’ın yapıtlarıyla şehir yeni bir siluet kazanır.
1517 yılında, Osmanlı Hanedanlığı halife ilan edilir ve 4 yüzyıl boyunca son hanedanlık olur. 1520 – 1566 yılları arasında, Kanuni Sultan Süleyman’ın yönetimi altında, İstanbul büyük sanatsal ve mimari başarılar kazanır. İmparatorluk baş mimarı Mimar Sinan’ın tasarladığı ikon binalarla bezenir ; kaligrafi, seramik ve minyatür sanatları şehrin dört bir yanında canlanır.
18. yüzyılın sonunda, şehrin nüfusu 570.000’dir.
Osmanlılar İslam dışındaki diğer din ve kültürlere karşı toleranslıydılar. Padişahlar Hristiyan ve Yahudi cemaatlerinin kendi dinlerinin gereklerini huzur içerisinde yerine getirmelerine izin verirlerdi. Kiliseler ve sinagogların inşasına devam edildi ve Osmanlı’nın bu toleranslı tavrının bir sonucu olarak diğer kültürler yaşamaya devam etti.
İstanbul tarihi boyunca pek çok iyi döneme olduğu kadar isyana da tanık olur. Şehir, 18. yüzyıl boyunca pek çok modernleşmeden geçer. İstanbul Avrupa tren yoluna bağlanır, şehre su ağları yapılır; telefon ve tramvay gibi yenilikler gelir.
Mondros Ateşkes Antlaşması’nın hemen ardından İstanbul Boğazı’na demirleyen İngiliz, Fransız, İtalyan ve Yunan gemileriyle İstanbul için beş yıl sürecek olan esaret yılları başladı. Bu tip gelişmelerle başlayan süreçte Türk ulusu Mustafa Kemal Atatürk liderliğinde bağımsızlık mücadelesi verdi. Bu mücadele Lozan Barış Antlaşması ile neticelendi. Barış Antlaşması’nı takiben 6 Ekim 1923’te İstanbul yeniden özgürlüğüne kavuştu. Ancak Cumhuriyet’in ilanından sonra İstanbul başkent olarak kalmadı; Ankara başkent oldu.
